GLP-1为临床和产业带来了无穷价值，如今却也濒临内卷与挑战。

撰文 |汪航

同济大学臃肿症磋磨所长处、同济大学附庸第十东说念主民病院臃肿与代谢管束中心主任、曜影医疗内分泌代谢及甲状腺中心主任曲伸依然铭刻，在‌GLP-1药物批准应用于臃肿症前的很长一段技巧，临床医师对这类病东说念主“安坐待毙”。

“固然公共齐知说念臃肿是健康问题，生存方式管束提及来也很不详，但许多患者难以收受这种方式，也不成恒久看护。”曲伸对“医学界”说，臃肿症是一种慢性病，短期管束清寒价值，“要是不促使患者的内分泌代谢发生改变，很难达到减重方针。”

几十年来，医疗界一直在寻找诊疗臃肿症的灵验药物，直到GLP-1的出现。它还有个拗口的名字：胰高血糖素样肽-1。这是一种存在于肠说念中的多肽，能够通过增强胰岛素分泌的方式拦截高血糖素分泌，从而缩小血糖。

履行上，GLP-1当先被寄但愿于降糖，却因诊疗历程中会加多饱腹感、拦截食欲，不测“杀”入了减肥赛说念，创造了一段“造富”传奇——客岁，全球GLP-1药物的销售额达370亿好意思元，异日有望跳动千亿好意思元。

同期，因透澈改变臃肿症的诊疗，行业前驱奖项拿到“手软”。客岁，《科学》杂志将GLP-1类药物评为2023年年度科学封闭之首；一周前，素有诺贝尔奖“风向标”之称的拉斯克奖，将临床医学磋磨奖授予三位科学家，以奖赏他们发现并拓荒出了基于GLP-1的药物。

三位科学家，左起：Joel Habener、Svetlana Mojsov、 Lotte Bjerre Knudsen,图源Nature

GLP-1为临床带来了什么？

全国级医学荣誉背后，是GLP-1药物对临床的超卓孝敬，它透澈改变了臃肿症的诊疗方法，使临床真的获益。

曲伸陶冶回忆，很长一段技巧，东说念主们不合计臃肿是一种病，公共对臃肿危害的执意也远远不够，直到1997年WHO将臃肿界说为疾病，社会才渐渐执意到臃肿导致的远期危害。

“要是不从东说念主体里面去调节激素代谢、拦截食欲，很难达到‘管住嘴迈开腿’的方针。是以在和减重构兵的历程当中，我们东说念主类以前莫得奏效过，当今臃肿的发病率越来越高了。”曲伸陶冶说。

曲伸陶冶

字据《柳叶刀》（The Lancet）此前发表的一项磋磨，收尾2022年，全球臃肿的儿童、青少年和成年东说念主总额已跳动10亿，儿童青少年的臃肿率增长最快。而臃肿又会导致一系列的身体和精神类疾病，比如冠心病、高血压等。

曲伸陶冶示意，GLP-1药物对临床价值巨大，“患者终于有了不错治病的药，医师也不错通过使用GLP-1药物去诊疗病东说念主，体现医师的价值。”

《科学》曾经对此作出解释：这些新疗法不仅改变了臃肿的诊疗方式，也改变了东说念主们对臃肿的和谐——将其视为一种源于生物学的慢性疾病，而不是不详的意志力失败。

咫尺，临床对GLP-1药物的需求依然巨大，曲伸陶冶先容，“它不光针对糖尿病的病东说念主，对代谢性脂肪肝、肝病、呼吸就寝暂停笼统征等疾病来说，齐在渐渐地体现临床价值。”

仅客岁一年，GLP-1药物就被解释有助于缩小臃肿者的体重；缩注意力零落风险；缩小肝病患者肝硬化的风险；并减缓肾脏疾病的进展。

中南大学湘雅二病院内分泌科主任李霞告诉“医学界”，因减肥疗效走红后，门诊中等闲会遭受各类东说念主前来求购GLP-1药物，但她提示，这类药物固然使用范围较广，但不成糜费。

“GLP-1类药物的使用范围较广，一是2型糖尿病患者要是加了二甲双胍后，依然限度欠安者，不错计划加用；二是2型糖尿病患者要是仍是有了心血办事件的风险成分及慢性肾病，也需要计划使用这类药物来缩注意肾并发症风险；三是2型糖尿病患者合并臃肿等代谢错乱的，也不错计划应用以获取多重获益。”

关于单纯臃肿的东说念主群，要是在经过生存方式、显露等阻挠后，依然未能达到预期圭臬，何况出现了与臃肿干系的代谢错乱或并发症，李霞陶冶也残忍使用GLP-1药物，“但只可够使用仍是获批减肥恰当证的。”

在她看来，GLP-1药物对临床产生了“高出大的匡助”。“它不错让患者糖化血红卵白大幅下落1.5%-1.8%，患者舒心度和诊疗达标率光显上涨，而既往降糖的单个药物大略缩小1%傍边。”

李霞陶冶向“医学界”先容，临床应用GLP-1药物还有颠倒获益，尤其是部分糖尿病合并臃肿的患者，通过使用GLP-1药物减轻体重后，有些东说念主致使能达到疾病缓解、逆转的恶果，使血糖代谢归附宽泛。

“除了灵验限度血糖之外，GLP-1药物咫尺使用的安全性和通俗性齐很好，每周打针一次，患者遵从性很好，何况呈现出更长效制剂的趋势。”

李霞陶冶示意，医师在开出GLP-1药物的医嘱后，一般也不会挂牵低血糖问题，“GLP-1类药物具有葡糖糖依赖的促胰岛素分泌作用，引起低血糖的风险很低，这关于血糖的限度相配成心。”

催生千亿级市集，赛说念“卷”起来了

临床的另一端，GLP-1药物的市集研发加快崛起，成为全球药企竞相磋磨的热点领域。

2022年，GLP-1药物销售额225亿好意思元，2023年快速增长至370亿好意思元。招商证券（香港）研报展望，到2030年，针对2型糖尿病和臃肿症的GLP-1药物市集鸿沟将封闭1000亿好意思元大关。

由曲伸陶冶牵头完成的巨擘指南——《臃肿患者的恒久体重管束及药物临床应用指南（2024版）》最新自满，关于大多量超重或臃肿（包括腹型臃肿）患者，尤其是既往减重失败或无法看护减重恶果的个体，适合恰当证可径直肇端减重药的诊疗。

同期，关于部分患者，如臃肿程度较轻（如BMI 24～27.9kg/m2）且无光显合并症的患者，也可在尝试生存方式阻挠恶果欠安时（如3个月减重<5%或未达预期），肇端减重药物诊疗。

“不是在生存方式无效的基础上再加用减重药物，而是提倡对重度臃肿，伴有代谢错乱的患者，无论BMI若干，齐残忍早鸠合用药，早阻挠 早获益。”由曲伸陶冶向“医学界”解读称。

同期，GLP-1头部企业正在拓荒2型糖尿病和臃肿症之外的恰当证，包括心血管风险代谢性功能封闭干系性脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病（CKD）、就寝呼吸暂停，以及神经退行性疾病等。

深圳湾实验室资深磋磨员，转移医学中心主任沈卫军本年6月在一场里面会议中先容，在国表里，GLP-1赛说念中，处于临床阶段的管线步地已有300多个，批准的有15个，其中有9个是真的的编削药分子。

此外，GLP-1的双靶点步地有跳动40个管线，三靶点步地有20多个。仅在国内，“医学界”不总共统计，作念GLP-1的企业就跳动了100家，数十家公司的研发管线参预临床磨真金不怕火。

在恰当证扩展和临床需求的加合手下，中国GLP-1药物的患者浸透率有望进一步提高。字据灼识商榷发布的数据，在西洋发达国度，GLP-1市集仍是占到降糖药的20%傍边，而中国GLP-1市集起步较晚且患者价钱明锐性高，还有较大的增漫空间。

代谢性疾病领域编削企业糖吉医疗CEO左玉星告诉“医学界”，国内GLP-1赛说念仍是不错用“卷”来状貌，致使比PD-1更“卷”，不错预见的是，异日几年GLP-1药物的研发进程和产能会得到开释，价钱也有望渐渐缩小。

沈卫军也在上述行为现场示意，“尤其是GLP-1领域，行业与企业均感受到了它的火热，这一赛说念相配卷。”

收尾咫尺，我国已有多款GLP-1受体本心剂奏效获批上市，包括司好意思格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽微球、艾塞那肽、洛塞那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽以及利司那肽等，其中多款药物获2023版ADA指南保举。

2026年，中国司好意思格鲁肽专利行将到期，仿制药需求将迎来爆发式拐点。多名业内东说念主士向“医学界”示意，咫尺国内险些各个药企齐是在司好意思格鲁肽的基础上作念居品优化，研发长效制剂或是提高药效等。巨匠挂牵，要是莫得中枢竞争力的话，异日很难在市集会脱颖而出。

奈何支吾GLP-1市集竞争？

针对GLP-1赛说念的变革与快速发展，业内东说念主士认为，当下更多应该计划的是，奈何运用编削封闭来搞定竞争艰巨。

左玉星告诉“医学界”，在GLP-1的研发布局层面要负责互异性，因为国际仍是作念了双靶点、三靶点致使更多靶点，而国内企业却一窝风地扑向了归拢个主见，加重同质化竞争。

“但我测度，想作念编削封闭相配难，我们的制造才气很强，从1到100没问题，但在从0-1的药物研发编削层面，有很大的提高空间。”左玉星认为，真的制约这类制药企业发展的，正好便是源泉编削才气。

在研发计策方面，CIC灼识商榷彭胀董事刘立鹤此前曾在收受媒体采访时指出，技巧壁垒、药物的互异化设想、以及超卓的药物疗效是奏效的要道。

举例，咫尺国内多个厂商正在进行司好意思格鲁肽仿制药的研发，相通的居品要是临床进程更快，交易化更早，将在院端市集具有较大的先发上风。同期，从昔日的销售数据也能看出，长效的GLP-1制剂市集份额在遏抑攀升。

“因此，从居品设想计划，提高患者用药通俗性，包括进行长效药物的设想及口服剂型的设想亦然幸免同质化竞争的要道。同期，在强烈竞争的GLP-1市集，优于或不劣于咫尺已上市药物的疗效亦然管线药物本人价值的体现。”刘立鹤说。

临床医师是疾病诊疗的径直参与者，他们的观点也极具劝服力。

曲伸陶冶告诉“医学界”，GLP-1类药物当今固然有了双靶点和三靶点，但在降脂的同期也会减少肌肉，即便能通过显露改善这一情况。基于此，减脂生肌的ATII拦截剂发展远景十分广袤。

在剂型和给药方式优化方面，李霞陶冶向“医学界”示意，咫尺多量药物的给药路子为打针，导致恒久用药时患者遵从性差、用药通俗性低、医疗资本高档问题，也可能导致恒久频繁打针后的局部刺激等反作用，“从打针剂造成口服药，也会让许多患者缩小打针懦弱。”

李霞陶冶

李霞陶冶残忍，GLP-1药物应该往双周、月制剂等方面去拓展，以进一步提高患者的遵从性，咫尺败露的激活多个肠促胰素靶点的双受体、三受体药物等均是将来的主见。同期，她提示，GLP-1类药物使血清中的GLP-1水平恒久处于超生理范围，这方面所致的恒久影响尚不十分了了，应作念好安全监测，连续改善用药的安全性。

“从临床反馈来看，也有少部分东说念主群由于个体互异，在使用GLP-1药物后是莫得恶果的，也有患者使用后胃肠说念的反作用特殊光显或是肌肉量光显减轻，是以异日但愿能在研发时进一步优化药物，减少胃肠说念的不良响应、减少对肌肉的不良影响。”李霞陶冶说。

笼统业内东说念主士和临床巨匠的观点，鸠合诊疗、多靶点、反作用缩小、剂型与给药方式优化，以及药物寄递系统的优化等，齐是已毕互异化竞争的要道。

向极致科学建设致意

GLP-1成为“药王”虽是无意，却也势必。

科学发现老是充舒心外。医药历史上，缓解心血管疾病的西地那非被发现对勃起功能封闭更灵验；他汀药物的奏效让磋磨胆固醇代谢的学者获取荣誉；青霉素的研发故事也存在一定无意性。

GLP-1亦是如斯。一个世纪前，英国某磋磨小组发现了一种可缩小血糖的肠说念索要物，但跟着胰岛素的发现，东说念主们对这种其后被称为“肠促胰素”（incretin）因子的兴味渐渐缩小。

转机发生在20世纪60年代。有不雅察自满，口服葡萄糖可提高血液轮回胰岛素浓度，且比静脉打针葡萄糖更能缩小血糖。磋磨标明，肠说念会产生一种调节胰岛素水平的激素，在日后被称为肠促胰素。

顾名想义，当东说念主体摄入糖分时，肠说念融会过开释这一因子来促使胰腺分泌胰岛素，从而调节血糖水平。不外，第一个肠促胰素“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽”被发现后，GIP行为药物却令东说念主失望：对糖尿病患者莫得自满出任何疗效。

磋磨一直合手续到了1986年，乔尔·哈本纳（Joel Habener）和斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）才在肠说念中发现了GLP-1。

三位科学家的获奖事理： 发现和拓荒基于GLP-1的药物，透澈改变了臃肿的诊疗

在1992年到1993年，有多项磋磨进一步证据该药物在糖尿病患者中的临床响应，其中就包括哈本纳和莫伊索夫的磋磨——30分钟静脉输注 GLP-1可显耀提高糖尿病患者的胰岛素水平并缩小血糖水平。

曲伸陶冶告诉“医学界”，GLP-1并非特殊簇新的东西，只不外在刚发当前作用太快，2分钟内就会被降解，因此一直难以作念成药物。哈本纳和莫伊索夫的磋磨自满，这种新激素如实阐发出诊疗糖尿病的后劲，却也濒临半衰期短等问题，必须通过输注来运输足量的GLP-1。

基于这一原因，大多量制药公司齐在那时毁灭了拓荒GLP-1的想法，因而业内对其的早期磋磨，履行上是一个十分冷门的医学领域。

此时，诺和诺德公司的年青科学家罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）走进了东说念主们的视线。自成立以来，诺和诺德一直专注于坐褥不同形势的胰岛素，并最终成为全国上最大的坐褥商之一。

1995年，克努森成为公司某编削部门的负责东说念主，雄伟任务之一是将 GLP-1拓荒成药物。上任后，她匠心独具，奏效拓荒出了东说念主源性 GLP-1——只需逐日打针一次的利拉鲁肽，FDA于2010年批准其用于诊疗2型糖尿病。

临床援用后，东说念主们不测发现，利拉鲁肽有一个“反作用”——食欲缩小。克努森曾回忆，磋磨团队早在1995年就发现了GLP-1会缩小小鼠的食量，但直到利拉鲁肽行为降糖药上市，她才运转庄重推动GLP-1减肥机制的磋磨。

2014年，利拉鲁肽被批准用于诊疗臃肿症。其后的故事公共齐知说念了：GLP-1拦截食欲和胃肠说念的不良响应造成了诊疗恶果，司好意思格鲁肽等GLP-1类药物赶快走红全球……

业内东说念主士分析，收获于对GLP-1的凸起孝敬，哈本纳、莫伊索夫与克努森三东说念主，还将有望获取诺贝尔奖。

开头：医学界

责编：王 晓

裁剪：赵 静

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